Nel 2006, una seconda e misteriosa esplosione sconvolge l'area di Černobyl', dando inizio a una serie di eventi inquietanti e inspiegabili. Questa catastrofe provoca alterazioni delle leggi fisiche, morti misteriose, e anomalie radioattive di origine sconosciuta. L'area contaminata, conosciuta come la Zona, diventa un luogo di isolamento, sorvegliato da numerose guarnigioni militari, che si adoperano per proteggere questo territorio da sguardi indiscreti.
Solo gli STALKER, un acronimo che racchiude i termini scavengers, sciacalli, trespassers, trasgressori, adventurers, avventurieri, loners, solitari, killers, assassini, explorers, esploratori e robbers, rapinatori, osano sfidare il cordone di sicurezza. Questi temerari cercano incessantemente reperti da portare nel "grande mondo", in cambio di ricompense sempre più misere man mano che la Zona si riempie di cacciatori di tesori.
Nel 2012, il giocatore si troverà nei panni del Marchiato, uno stalker privo di memoria a causa di un incidente stradale. Nella sequenza introduttiva del gioco, il protagonista si trova su un camion della morte, uno dei veicoli che trasportano cadaveri attraverso la Zona. Tuttavia, uno dei corpi a bordo è ancora vivo: si tratta proprio del Marchiato, che, dopo un incidente causato da un fulmine, viene salvato da un altro stalker e portato da Sidorovich, un trafficante locale.